Dostinex 2

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Dostinex Les comprimés contiennent Dostinex cabergoline, un agoniste des récepteurs de la dopamine. Le nom chimique pour la cabergoline est de 1 - [(6-allylergolin-8-yl) - carbonyl] -1- [3- (diméthylamino) propyl] -3-éthylurée. Sa formule empirique est C 26 H 37 N 5 O 2 et son poids moléculaire est de 451,62. La formule développée est la suivante: Cabergoline est une poudre blanche soluble dans l'alcool éthylique, le chloroforme et le N, N-diméthylformamide (DMF); légèrement soluble dans l'acide chlorhydrique 0,1 N; très légèrement soluble dans le n-hexane; et insoluble dans l'eau. Dostinex Comprimés, pour une administration orale, contiennent 0,5 mg de cabergoline. Les ingrédients inactifs se composent de leucine, USP, et le lactose, NF. Dostinex - Pharmacologie Clinique Mécanisme d'action La sécrétion de prolactine par l'hypophyse antérieure est principalement sous contrôle inhibiteur hypothalamique, probablement exercée par la libération de dopamine par les neurones tubéro. Cabergoline est une longue durée d'action agoniste des récepteurs de la dopamine avec une forte affinité pour les récepteurs D2. Les résultats des études in vitro montrent que la cabergoline exerce un effet inhibiteur direct sur la sécrétion de prolactine par l'hypophyse lactotropes de rat. Cabergoline a diminué les taux de prolactine sérique chez les rats traités à la réserpine. Des études de liaison au récepteur indiquent que la cabergoline a une faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques D 1 2 adrénergique et 5-HT 1 - et 5-HT2 des récepteurs - serotonin. études cliniques L'efficacité de la prolactine baisse de Dostinex a été démontrée chez les femmes hyperprolactinémiques en deux, en double aveugle, des études comparatives randomisées, l'une avec un placebo et l'autre avec la bromocriptine. Dans l'étude contrôlée par placebo (placebo n = 20; cabergoline n = 168), Dostinex a produit une diminution liée à la dose des taux de prolactine sérique avec prolactine normalisé après 4 semaines de traitement dans 29%, 76%, 74% et 95% des les patients recevant 0,125, 0,5, 0,75 et 1,0 mg deux fois par semaine, respectivement. Dans la 8 semaines, période à double insu de l'essai comparatif avec bromocriptine (cabergoline n = 223; bromocriptine n = 236 dans l'analyse en intention de traiter), la prolactine a été normalisée chez 77% des patients traités par Dostinex à 0,5 mg deux fois par semaine par rapport à 59% de ceux traités par la bromocriptine à 2,5 mg deux fois par jour. Restauration de la menstruation a eu lieu dans 77% des femmes traitées par Dostinex, contre 70% de ceux traités par la bromocriptine. Parmi les patients atteints de galactorrhée, ce symptôme a disparu dans 73% de ceux traités par Dostinex contre 56% de ceux traités par la bromocriptine. Pharmacokinetics Après des doses orales uniques de 0,5 mg à 1,5 mg, à 12 volontaires adultes en bonne santé, la moyenne des concentrations plasmatiques maximales de 30 à 70 picogrammes (pg) / ml de cabergoline ont été observées dans les 2 à 3 heures. Sur la plage de dose de 0,5 à 7 mg, les concentrations plasmatiques de cabergoline semblaient être proportionnelle à la dose chez 12 volontaires adultes en bonne santé et neuf patients adultes parkinsoniens. Une étude à doses répétées chez 12 volontaires sains suggère que l'état d'équilibre après un programme de dosage une fois par semaine devraient être deux à trois fois plus élevé que après une seule dose. La biodisponibilité absolue de cabergoline est inconnue. Une part importante de la dose administrée subit un effet de premier passage. La demi-vie d'élimination de la cabergoline estimée à partir des données urinaires de 12 sujets sains est compris entre 63 et 69 heures. L'effet de la prolactine abaissement prolongé de la cabergoline peut être liée à son élimination lente et longue demi-vie. Chez les animaux, basés sur la radioactivité totale, la cabergoline (et / ou ses métabolites) a montré une distribution tissulaire étendue. La radioactivité dans l'hypophyse supérieure à celle dans le plasma par un facteur 100 et a été éliminé avec une demi-vie d'environ 60 heures. Cette constatation est conforme à l'effet durable de prolactine-abaissement de la drogue. études Whole autoradiographiques du corps chez les rats enceintes ont montré aucune absorption du fœtus, mais des niveaux élevés dans la paroi utérine. radioactivité significative (parent, plus métabolites) détectés dans le lait des rates allaitantes suggère un risque d'exposition pour les nourrissons. Le médicament est largement distribué dans tout le corps. Cabergoline se lie modérément (40% à 42%) aux protéines plasmatiques humaines d'une manière indépendante de la concentration. dosage concomitante de médicaments fortement liés aux protéines est peu susceptible d'affecter sa disposition. Dans les deux animaux et les humains, cabergoline est largement métabolisé, principalement par hydrolyse de la liaison acylurée ou la fraction d'urée. Cytochrome P-450 métabolisme médié semble minime. Cabergoline ne provoque pas d'induction et / ou inhibition de l'enzyme chez le rat. L'hydrolyse de la fraction acylurée ou l'urée abolit l'effet de la prolactine-abaissement de la cabergoline, et les principaux métabolites identifiés à ce jour ne contribue pas à l'effet thérapeutique. Après administration orale de cabergoline radioactive à cinq volontaires en bonne santé, environ 22% et 60% de la dose a été excrétée dans les 20 jours dans l'urine et les fèces, respectivement. Moins de 4% de la dose a été excrétée sous forme inchangée dans les urines. dégagements nonrénales et rénales pour cabergoline sont environ 3,2 L / min et 0,08 L / min, respectivement. L'excrétion urinaire chez les patients hyperprolactinémiques était similaire. populations particulières La pharmacocinétique de la cabergoline n'a pas été modifiée chez 12 patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère évaluée par la clairance de la créatinine. Chez 12 patients présentant une insuffisance légère à modérée dysfonctionnement hépatique (Child-Pugh 10) montrent une augmentation substantielle de la moyenne cabergoline C max et l'ASC, et donc nécessiter la prudence. Effet de l'âge sur la pharmacocinétique de la cabergoline n'a pas été étudié. Interaction Food-Drug Dans 12 volontaires adultes en bonne santé, la nourriture n'a pas modifié la cinétique de cabergoline. Pharmacodynamique réponse de la dose avec l'inhibition de la prolactine plasmatique, l'apparition de l'effet maximal, et la durée de l'effet a été documentée après des doses de cabergoline simples à des volontaires sains (0,05 à 1,5 mg) et les patients hyperprolactinémiques (0,3 à 1 mg). Chez des volontaires, l'inhibition de la prolactine était évidente à des doses de 0,5 mg a provoqué une suppression maximale dans la plupart des sujets. Des doses plus élevées produisent la suppression de prolactine dans une plus grande proportion de sujets et d'une durée plus tôt début et d'action plus longue. Chez 12 volontaires sains, 0,5, 1 et 1,5 mg a conduit à l'inhibition de la prolactine complète, avec un effet maximum à moins de 3 heures dans 92% à 100% des sujets après que les 1 et 1,5 mg, les doses par rapport à 50% des sujets après 0,5 mg dose. Chez les patients souffrant hyperprolactinémiques (N = 51), la diminution de la prolactine maximale après une dose unique de 0,6 mg de cabergoline est comparable à 2,5 mg de bromocriptine; cependant, la durée de l'effet est nettement plus longue (14 jours contre 24 heures). Le temps de l'effet maximal a été plus courte que la bromocriptine pour la cabergoline (6 heures contre 48 heures). Dans les 72 volontaires sains, des doses uniques ou multiples (jusqu'à 2 mg), de la cabergoline ont donné lieu à une inhibition sélective de la prolactine sans effet apparent sur les autres hormones pituitaires antérieures (GH, la FSH, la LH, l'ACTH et TSH) ou le cortisol. Indications et utilisation pour Dostinex Dostinex comprimés sont indiqués pour le traitement des troubles hyperprolactinémie, que ce soit en raison de idiopathiques ou adénomes pituitaires. Contre-indications Dostinex Comprimés sont contre-indiqués chez les patients atteints L'hypertension non maîtrisée ou une hypersensibilité connue aux dérivés de l'ergot. Histoire de pulmonaire, péricardique, valvulopathie cardiaque, ou troubles fibrotiques rétropéritonéale. (Voir PRÉCAUTIONS, Fibrosis) Avertissements valvulopathie cas de marketing post de valvulopathie cardiaque ont été rapportés chez des patients recevant Dostinex. Ces cas sont généralement survenus lors de l'administration à long terme de doses élevées de Dostinex (6 mois) ou chez les patients recevant des doses plus faibles pour le traitement de l'hyperprolactinémie. Les médecins doivent utiliser la dose minimale efficace de Dostinex pour le traitement de l'hyperprolactinémie et devraient réévaluer périodiquement la nécessité de poursuivre le traitement par Dostinex. En outre, les patients recevant un traitement à long terme avec Dostinex devraient subir une réévaluation périodique de leur état cardiaque, et l'échocardiographie devraient être pris en considération. Tout patient qui présente des signes ou des symptômes d'une maladie cardiaque, y compris dyspnée, oedème, insuffisance cardiaque congestive, ou un nouveau souffle cardiaque, tout en étant traité avec Dostinex doit être évalué pour une éventuelle valvulopathie. Dostinex doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont une maladie valvulaire hémodynamiquement significative ou ont été exposés à d'autres médicaments associés à valvulopathie. Grossesse Les agonistes dopaminergiques en général ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant d'hypertension induite par la grossesse, par exemple, l'éclampsie prééclampsie, et post-partum hypertension, à moins que le bénéfice potentiel est jugé à l'emporter sur le risque possible. Précautions Général Les doses initiales supérieures à 1,0 mg peut entraîner une hypotension orthostatique. Il faut être prudent lors de l'administration Dostinex avec d'autres médicaments connus pour diminuer la pression artérielle. Postpartum Lactation Inhibition ou Suppression Dostinex est pas indiqué pour l'inhibition ou la suppression de la lactation physiologique. L'utilisation de bromocriptine, un autre agoniste de la dopamine à cet effet, a été associé à des cas d'hypertension, accidents vasculaires cérébraux et des crises. Depuis cabergoline est largement métabolisée par le foie, la prudence devrait être utilisée, et une surveillance attentive exercée, lors de l'administration Dostinex aux patients présentant une insuffisance hépatique. Comme avec d'autres dérivés de l'ergot, un épanchement pleural ou une fibrose pulmonaire ont été rapportés suite à l'administration à long terme de la cabergoline. Certains rapports ont été chez des patients préalablement traités par des agonistes de la dopamine ergotinic. Dostinex ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents ou des signes actuels et ou des symptômes cliniques de, troubles respiratoires ou cardiaques liés au tissu fibrotique. Après le diagnostic d'un épanchement pleural ou une fibrose pulmonaire, la cessation de la cabergoline a été signalé à entraîner une amélioration des signes et des symptômes. Vitesse de sédimentation (VS) a été trouvé pour être anormalement accrue en association avec épanchement pleural / fibrose. Poitrine examen radiologique est recommandé dans les cas de non expliqués augmente ESR à des valeurs anormales. Les mesures de la créatinine sérique peuvent également être utilisés pour aider dans le diagnostic de trouble fibrotique. Le jeu pathologique, augmentation de la libido et une hypersexualité ont été rapportés chez des patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris la cabergoline. Cela a été généralement réversibles après réduction de la dose ou l'arrêt du traitement (voir post-commerTadalafilation des données de surveillance). Information pour les patients Les patients doivent être informés d'informer leur médecin si elles soupçonnent qu'elles sont enceintes, deviennent enceintes ou ont l'intention de devenir enceintes pendant la thérapie. Un test de grossesse doit être fait en cas de suspicion de grossesse et la poursuite du traitement doit être discuté avec leur médecin. Les patients doivent informer leur médecin si elles développent un essoufflement, une toux persistante, difficulté à respirer en position couchée, ou de l'enflure dans leurs extrémités. Interactions médicamenteuses Dostinex ne doit pas être administré simultanément avec D 2 histamine, tels que les phénothiazines, les butyrophénones, thioxanthenes ou métoclopramide. Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Les études de cancérogénicité ont été menées chez des souris et des rats avec cabergoline donné par gavage à des doses allant jusqu'à 0,98 mg / kg / jour et 0,32 mg / kg / jour, respectivement. Ces doses sont 7 fois et 4 fois la dose humaine maximale recommandée calculée sur la base de la surface du corps en utilisant total mg / m 2 / semaine chez les rongeurs et mg / m 2 / semaine pour un humain de 50 kg. Il y avait une légère augmentation de l'incidence des léiomyomes utérins et cervicales et léiomyosarcomes utérins chez la souris. Chez les rats, il y avait une légère augmentation dans les tumeurs malignes du col de l'utérus et de l'utérus et des adénomes des cellules interstitielles. L'apparition de tumeurs chez les rongeurs femelles peut être liée à la suppression prolongée de la sécrétion de prolactine est nécessaire parce que la prolactine chez les rongeurs pour le maintien du corps jaune. En l'absence de la prolactine, le rapport / de la progestérone d'oestrogène est augmentée, ce qui augmente le risque de tumeurs utérines. Chez les rongeurs mâles, la diminution des taux de prolactine sérique a été associée à une augmentation de l'hormone lutéinisante sérique, qui est considéré comme un effet compensatoire pour maintenir la synthèse des stéroïdes testiculaires. Étant donné que ces mécanismes hormonaux sont pensés pour être spécifique à l'espèce, la pertinence de ces tumeurs chez l'homme est inconnu. Le potentiel mutagène de cabergoline a été évaluée et jugée négative dans une batterie de tests in vitro. Ces tests comprenaient le test de mutation bactérienne (Ames) avec Salmonella typhimurium, l'essai de mutation génique avec Schizosaccharomyces pombe P 1 et des cellules de hamster chinois V79, lésions de l'ADN et de réparation dans Saccharomyces cerevisiae D 4. et les aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains. Cabergoline a également été négatif dans le test du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris. Chez les rats femelles, d'une dose quotidienne de 0,003 mg / kg pendant 2 semaines avant l'accouplement et pendant toute la période d'accouplement de conception inhibée. Cette dose représente environ 1/28 la dose humaine maximale recommandée calculée sur une base de région de surface du corps en utilisant mg ​​total / m 2 / semaine chez le rat et mg / m 2 / semaine pour un humain de 50 kg. Grossesse Effets tératogènes: Catégorie B Les études de reproduction ont été réalisées avec cabergoline chez des souris, des rats et des lapins administrés par gavage. (multiples de la dose humaine recommandée maximum dans cette section sont calculées sur une base de région de surface du corps en utilisant mg ​​total / m 2 / semaine pour les animaux et mg / m 2 / semaine pour un humain de 50 kg.) Il y avait des effets maternotoxiques mais pas d'effets tératogènes chez les souris ayant reçu cabergoline à des doses allant jusqu'à 8 mg / kg / jour (dose recommandée chez l'humain environ 55 fois le maximum) pendant la période de l'organogenèse. Une dose de 0,012 mg / kg / jour (environ 1/7 de la dose humaine recommandée maximum) pendant la période de l'organogenèse chez le rat a provoqué une augmentation des pertes post-implantation embryofetal. Ces pertes pourraient être dues aux propriétés inhibitrices prolactine de cabergoline chez le rat. A des doses quotidiennes de 0,5 mg / kg / jour (environ 19 fois la dose humaine recommandée maximum) pendant la période de l'organogenèse chez le lapin, la cabergoline a causé maternotoxicité caractérisée par une perte de poids corporel et une diminution de la consommation alimentaire. Des doses de 4 mg / kg / jour (dose recommandée chez l'humain environ 150 fois le maximum) pendant la période de l'organogenèse chez le lapin a causé une fréquence accrue de malformations diverses. Toutefois, dans une autre étude chez le lapin, aucune malformation ou embryofetotoxicity liés au traitement ont été observés à des doses allant jusqu'à 8 mg / kg / jour (environ 300 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). Chez le rat, des doses supérieures à 0,003 mg / kg / jour (dose recommandée chez l'humain environ 1/28 du maximum) à partir de 6 jours avant la parturition et pendant toute la période de lactation de croissance inhibée et la mort provoquée de la progéniture en raison de diminution de la sécrétion de lait. Il y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. Mères infirmières On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait humain. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons de cabergoline, une décision devrait être prise soit d'interrompre l'allaitement ou arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. Utilisation de Dostinex pour l'inhibition ou la suppression de la lactation physiologique est pas recommandée (voir la section PRÉCAUTIONS). L'action de la prolactine-abaissement de cabergoline suggère qu'il va interférer avec l'allaitement. En raison de cette interférence avec l'allaitement, Dostinex ne doit pas être administré aux femmes post-partum qui allaitent ou qui envisagent d'allaiter. utilisation de pédiatrie Sécurité et efficacité de Dostinex chez les patients pédiatriques ont pas été établies. utilisation gériatrique Les études cliniques de Dostinex ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment des patients plus jeunes. Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes. En général, la sélection de dose pour un patient âgé devrait être prudente, commençant d'habitude à la fin basse de la gamme de dosage, la fréquence accrue de la diminution de la fonction cardiaque hépatique, rénale ou d'une maladie concomitante ou une autre thérapie médicamenteuse. Effets indésirables L'innocuité de Dostinex comprimés a été évaluée chez plus de 900 patients souffrant de troubles hyperprolactinémie. La plupart des événements indésirables étaient d'intensité légère ou modérée. Dans un 4 semaines, en double-aveugle, contrôlée par placebo, le traitement consistait en un placebo ou cabergoline à des doses fixes de 0,125, 0,5, 0,75, ou 1,0 mg deux fois par semaine. Les doses ont été réduites de moitié pendant la première semaine. Depuis un éventuel effet lié à la dose a été observée pour les nausées seulement, les quatre groupes de traitement de cabergoline ont été combinés. L'incidence des événements indésirables les plus fréquents au cours de l'étude contrôlée par placebo est présenté dans le tableau suivant. Incidence des effets indésirables signalés au cours des 4 semaines, en double aveugle, contre placebo contrôlée Cabergoline (n = 168) 0,125 à 1 mg deux fois par semaine D'autres effets indésirables qui ont été signalés à une incidence de 1,0% dans les études cliniques globales suivent. Corps entier: œdème du visage, des symptômes pseudo-grippaux, malaise Système cardiovasculaire: hypotension, syncope, palpitations Système digestif: bouche sèche, flatulence, diarrhée, anorexie Métabolisme et nutrition: perte de poids, gain de poids Système nerveux: somnolence, nervosité, paresthésie, insomnie, anxiété système respiratoire: congestion nasale, épistaxis peau et Appendices: acné, prurit sens: vision anormale système urogénital: dysménorrhée, augmentation de la libido L'innocuité de la cabergoline a été évalué à environ 1 200 patients atteints de la maladie de Parkinson dans des études contrôlées et non contrôlées à des doses allant jusqu'à 11,5 mg / jour, ce qui dépasse largement la dose maximale recommandée pour les troubles de la cabergoline hyperprolactinémie. En plus des effets indésirables survenus chez les patients souffrant de troubles hyperprolactinémiques, les événements indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ont été dyskinésie, hallucinations, confusion, et l'oedème périphérique. L'insuffisance cardiaque, épanchement pleural, fibrose pulmonaire, et de l'ulcère gastrique ou duodénal se sont produits rarement. Un cas de péricardite constrictive a été rapporté. Les données de surveillance post-commerTadalafilation Les événements suivants ont été rapportés en association avec cabergoline: valvulopathie et fibrose, (voir MISES EN GARDE, valvulopathie et PRÉCAUTIONS, fibrose). D'autres événements ont été signalés en association avec cabergoline: hypersexualité, augmentation de la libido, le jeu pathologique (voir PRÉCAUTIONS, psychiatrique). En outre, au cours de la surveillance post-commerTadalafilation, des cas d'alopécie, l'agressivité et des troubles psychotiques ont été signalés chez des patients prenant Dostinex. Certains de ces rapports ont été chez des patients ayant eu des réactions indésirables antérieures aux produits agonistes dopaminergiques. Surdosage Surdosage pourrait être prévu pour produire la congestion nasale, des syncopes ou des hallucinations. Mesures de soutien à la pression artérielle doivent être prises si nécessaire. Dostinex Dosage et administration La posologie recommandée de Dostinex Comprimés pour le début du traitement est de 0,25 mg deux fois par semaine. La posologie peut être augmentée de 0,25 mg deux fois par semaine à une dose de 1 mg deux fois par semaine en fonction du niveau de prolactine dans le sérum du patient. Avant le début du traitement, l'évaluation cardiovasculaire doit être effectuée et l'échocardiographie doit être envisagée pour évaluer la maladie valvulaire. Augmentation des doses ne devraient pas se produire plus rapidement que toutes les 4 semaines, de sorte que le médecin peut évaluer la réponse du patient à chaque niveau de dose. Si le patient ne répond pas correctement, et aucun bénéfice supplémentaire est observé avec des doses plus élevées, la plus faible dose qui atteint la réponse maximale doit être utilisé et d'autres approches thérapeutiques envisagée. Les patients recevant un traitement à long terme avec Dostinex devraient subir une évaluation périodique de leur état cardiaque et l'échocardiographie devraient être pris en considération. Après un taux de prolactine sérique normale a été maintenue pendant 6 mois, Dostinex peut être interrompu, avec une surveillance périodique du niveau de prolactine sérique pour déterminer si oui ou lorsque le traitement par Dostinex doit être réinstauré. La durabilité de l'efficacité au-delà de 24 mois de traitement par Dostinex n'a pas été établie. Comment est Dostinex Fourni Dostinex Comprimés sont blancs, marqués, comprimés en forme de capsule contenant 0,5 mg de cabergoline. Chaque comprimé est marqué sur un côté et a la lettre P et la lettre U de part et d'autre de la ligne de rupture. L'autre côté de la tablette est gravé avec le numéro 700. Dostinex est disponible comme suit: Bouteilles de 8 comprimés NDC 0013-7001-12 STOCKAGE Entreposer à 20F contrôlée de la température ambiante) [voir USP]. LAB-0030 à 8,0 Décembre 2007